异物控制的重要性、药品中异物来源分析及解决方案
在制药行业，异物控制也有相应的法规要求。根据版GMP第14章附则中污染的定义：成品或者中间体以及原辅料中混有化学、生物、物理特性的杂质或者异物。药企应当做好相关的防范措施，增添相应的设备防止异物污染的发生。
药品中混入金属等异物，产生的后果一方面是消费者降低对企业的信任度，影响品牌声誉，近期的热搜事件：某猪肉加工企业的商品中混入异物，导致被消费者投诉，对企业造成了较大的负面影响。其次，根据《中华人民共和国药品管理法》，生产被污染的药品会被按照生产假药惩处。由此可见国家对药品中混入异物的重视度。
原料药生产异物来源及解决方案
比如：在原料药混料包装前，建议客户配备金属异物控制手段，对总的物料异物风险进行检测。根据具体情况，两种解决方案可供选择。第一种是配备重力下落式的金属检测机，比较适合自动化的产线。重力下落式的金属检测器本身配有自动剔除功能，如果检测有金属异物存在，它会进行剔除，然后把良好的产品放行至下一工位。对于半自动化的生产线，我们建议客户配备喉式金属检测机，如果检测到金属异物，它会给包装机发送信号，从而使包装机停包或者空包，人工再进行移除。
在包装过程中存在大量的机械原部件的摩擦，可能会产生碎屑，还可能会有部分原件脱落的风险，掉入来药粉中。因此，在包装结束后，根据包装的规格大小选择检测设备的类型，建议客户设置第二道异物控制手段。包装规格比较大的，建议使用大窗口式的金属检测机；包装比较小、厚度比较薄的建议配备X射线检测系统。X射线检测系统可以穿透厚度比较小的产品，检测精度高且检测异物范围比较广。
固体制剂生产异物来源及解决方案
固体制剂生产工艺流程中，下图中红圏标识的为金属异物引入较高的风险点。相对应的检测解决方案是过筛后配置重力下落式的金属检测机，压片或者胶囊填充之后配置Tablex金属检测机以及包装好之后配置窗口式金属检测机或X射线检测系统。
目前我国药粉过筛采用的设备多数是振动筛网，由大量的金属丝构成的。振动过程中可能会导致金属丝的破裂，很容易就混入到药粉当中，如果此时不进行检测剔除，一旦进入到压片阶段，那金属丝很可能会被包裹在药片中，或者对压片机的冲头造成破损，因此，过筛后需要进行金属检测，建议配置重力下落式的金属检测机。
在冲压过程或者是胶囊填充的过程，都会有金属机械部件的磨损和原部件掉落的风险，此时需要配置检测精度更高，因此，在压片和胶囊填充后建议客户配置Tablex金属检测机。以四川某大型药企的真实案例说明：由于该药企认为在工艺流程当中，异物引入的风险比较低，因此并没有配置任何的异物检测设备。但实际的药品上市之后，收到了一些异物投诉。梅特勒考虑客户的产线已建成，如果再进行风险点评估等常规手段，改造时间长且产线改变大。因此，我们建议客户在压片之后增设Tablex金属检测机，每小时处理量高达到30万片,完全匹配客户的压片机速度，成功帮助客户进行异物风险控制。
固体制剂的包装阶段同样建议配置窗口式金属检测或者是X射线检测。不同固体制剂剂型具有多种包装形式，举两个例子，药片数粒入瓶后建议客户做金属检测，泡罩或者瓶装的产品，同样在密封前建议进行金属检测，防止异物混入风险。X射线检测不仅可以检测金属异物，对药品中高密度的玻璃、塑料均可以识别、检验后进行剔除。
药品净含量的影响因素、法规要求及解决方案
影响药品装量净含量的主要因素包括：药品属性，相关设备的精度及运行状态，操作人员的因素。药品本身的粘稠度、颗粒度因素会间接影响灌装精度。设备的灌装精度直接影响药品装量。操作人员对参数的设定和人员干预会造成药品装量产生误差。
版《中国药典》中第四部通则对各类剂型的装量有明确的法规要求。对不同剂型精量的要求存在区别，比如：片剂0.3克以上精度要求正负5%，0.3克以下的片剂精度要求达到正负7.5%。
目前药品装量检查手段分为人工抽检和设备检测两大类。人工抽检的优点是灵活性会更高，可以根据药品工艺要求改变人工抽检的频率、数量，缺点是不能%检测，抽检仍然存在漏检的风险。设备检测是通过自动检重秤检测，国际或国内某些品牌的自动检重秤精度和速度都能符合法规要求。通过%的检测，确保每个药品的装量都是经过检查确认才放行，对于检重称的考察因素包括检测精度和稳定性两方面。
药品完整性的法规要求、完整性缺失原因及解决方案
根据中华人民共和国药品管理法，药品的完整性包括每个包装销售单元里面要有说明书，还要求药品和标识规格（即药品数量，药品含量以及辅助用药的工具等）的一致性，如果缺少了其中一项都代表完整性缺失。
据个人了解，我国药品生产企业接受投诉率最多的投诉事件就是药品存在不完整性。比较常见的完整性缺失情况包括说明书缺失。说明书缺失的主要原因：企业采用手工包装，操作人员错放或者漏放，折纸机出错，同时信号没有合理或者有效的传递，导致说明书的缺失。装盒机出错导致机械原理故障，导致说明书的错放或者漏放。另外还有因手工包盒、或者设备喂料过程中出现误差或者卡，泡罩覆膜时发生静电跳变等情况引发的完整性缺失情况。
目前常用的完整性检测设备是自动检重秤，原理是通过电磁力传感器对药品本身的重量进行称重识别。优点是适用于各类产品的包装情况，装盒、装瓶、装箱都可以去用检重秤识别重量，判断是否存在缺失，精度相对来说比较高。缺点是会受包材偏差的影响，药品单元是由药板、药盒和说明书等构成，包材可能会存在一定偏差，如果累计误差已经超过说明书的重量，那这样的检测没法判断重量的差异一定是说明书的缺失。因此，对于包装材料的管理，需要对上游供应商提出相关精度要求。检测说明书缺失应用最广泛的是自动检重秤，也是行业内比较认同的做法。
另外，还可以通过X射线检测进行完整性检测。工作原理是用X射线对产品进行穿透，底部的接收器接收X射线残余量的大小，统计成像后与标准的合格的产品进行对比。通过两者对比，在电脑界面上就可以进行分析，同时可以识别不合格产品进行剔除。X射线检测的优点是不会受任何包材偏差的影响，但是不适合所有的产品检测。比如药盒中有多板药且重叠度比较高，就很难识别出来。只能是药品单板包装的产品中使用。X射线检测系统相对来说，国际应用更普遍。
根据本公司数据显示：全球top的药品生产企业，50%已经运用X射线检测完整性。检测药板中缺片、缺粒的难度会比检测说明书缺失更高。因此，在具体需求情况下，我们也可以灵活应运各类检测方法进行项目实施。比如：南京某客户因为检重称无法很好的对药片缺片进行检测，通过换成X射线检测机的应用，成功满足了客户的需求。
第三种解决方案是视觉检测，原理是通过拍照成像与现有的合格产品对比。这类检测比较适合在泡罩覆膜、装盒前是否存在缺失。缺点是不适用于不透明的产品。
声明：本文由梅特勒托利多科技（中国）有限公司高级市场专员汤成斌先生在+1大会·云—国际制药产业云峰会“综合装备专场论坛”分享的《异物，净含量和完整性控制，助力药企全面提升药品质量》报告内容整理，经演讲嘉宾本人确认并同意公开分享。